阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，涉及多种病理机制，如β-淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白异常磷酸化。传统药物一般仅针对单一靶点，效果往往有限。而多靶点药物（MTDLs）可以同时作用于多个靶点，但其设计难度极高，通常依赖于偶然发现。

研究进展

近期，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上发表了题为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”的文章，报道了一种创新的多药理药物设计策略。该策略结合了表型筛选与受限片段对接（RFD）方法，为AD药物的研发提供了新的思路和方向。

RFD方法的创新

本研究首次将表型筛选与片段对接相结合，通过定义重叠化学空间，高效设计出多靶点配体。此外，研究揭示了RIPK1、MAP4K4、ALK在微胶质细胞坏死性凋亡中的协同作用，为AD治疗提供了新的靶点组合。

LP-10d的多效性

LP-10d作为一种单一分子，能够同时改善AD的病理标志（如Aβ和Tau），并促进神经再生，突破了传统单靶点药物的限制。

研究结果

构建AD小胶质细胞表型

作者首先通过TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型的构建，进行基于机制的siRNA筛选，从而识别出MAP4K4和ALK作为与RIPK1联合作用的潜在靶点。研究发现，联合使用RIPK1、MAP4K4和ALK的选择性抑制剂，能够增强小胶质细胞的保护作用。

在Silico-MTDL设计中的应用

研究团队以RIPK1蛋白结构进行定制化高通量虚拟筛选，获得了潜力片段化合物，并经过优化得到LP-5b。通过受限片段对接方法，验证了RFD方法的可靠性。最终，在结构活性关系（SAR）研究中确定了LP-10d为最优配体，其对小胶质细胞坏死性凋亡显示出纳摩尔级的效力。

LP-10d的验证

LP-10d作为靶向RIPK1/MAP4K4/ALK的脑穿透化合物，在AD转基因小鼠模型（如APP/PS1和3xTg小鼠模型）中显著改善了空间学习和记忆能力，显示出优于Nec-1s的效果，表明其有潜力改善或逆转AD早期的认知障碍。

总结

当前，多靶点药物的设计面临诸多挑战，基于片段的药物设计（FBDD）及表型筛选具有应用潜力，但针对超过两个靶点的合理药物设计方法仍较为稀缺。本研究利用小胶质细胞坏死性凋亡表型和RFD方法，成功设计出针对RIPK1/MAP4K4/ALK的多靶点配体LP-10d，其在AD小鼠模型中展现出良好效果，为多靶点药物的发现提供了创新的思路。这些研究成果为尊龙凯时在生物医疗领域的发展奠定了基础，进一步推动了AD药物研发的进程。